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Molcula regula adaptao de msculos ao exerccio fsico

20/09/2020 as 15:00 | Estado de So Paulo | Da Redaao
O incio de qualquer programa de atividade fsica pode provocar dores musculares que dificultam movimentos to simples como o de levantar-se de um sof. Com o tempo e um pouco de persistncia, os msculos se acostumam demanda e ganham desenvoltura. O mediador celular que torna possvel essa adaptao ao exerccio acaba de ser descrito por pesquisadores da Harvard University (Estados Unidos) e da Universidade de So Paulo (USP) na revista Cell.

Trata-se de um metablito chamado succinato, at agora conhecido apenas por sua participao no processo de respirao celular dentro das mitocndrias. Entre os autores do artigo esto o professor do Instituto de Cincias Biomdicas (ICB-USP) Julio Cesar Batista Ferreira, integrante do Centro de Pesquisa de Processos Redox em Biomedicina (Redoxoma), um Centro de Pesquisa, Inovao e Difuso (CEPID) da Fundao de Amparo Pesquisa do Estado de So Paulo (Fapesp), e o ps-doutorando Luiz Henrique Bozi, que conduziu a investigao durante estgio na instituio norte-americana, com apoio da Fapesp.

Nossos resultados revelam que durante o exerccio fsico o succinato sai da clula muscular e envia sinais para a vizinhana que induzem um processo de remodelamento do tecido. Os neurnios motores criam novas ramificaes, as fibras musculares tornam-se mais homogneas, o que lhes permite gerar mais fora durante a contrao, e todas as clulas passam a captar mais glicose da circulao para produzir ATP [trifosfato de adenosina, o combustvel celular]. H um ganho de eficincia, conta Julio Cesar Batista Ferreira Agncia Fapesp.

Experimentos

As concluses do estudo esto baseadas em uma vasta gama de experimentos conduzidos com animais e tambm com voluntrios humanos. O primeiro deles consistiu em comparar mais de 500 metablitos presentes em um msculo da perna de camundongos antes e aps os animais serem colocados para correr em uma esteira at a exausto.

Alm das fibras musculares, o tecido tambm composto por clulas imunes, nervosas e endoteliais. Se cada uma delas fosse uma casa, as ruas entre as casas seriam o espao intersticial. Ns analisamos isoladamente cada uma das casas e tambm as ruas para descobrir o que muda na vizinhana aps o exerccio. Foi ento que notamos um aumento significativo de succinato somente nas fibras musculares e no espao intersticial, relata Ferreira.

Fenmeno semelhante foi observado em voluntrios saudveis, com idade entre 25 e 35 anos, durante uma intensa sesso de bicicleta ergomtrica com 60 minutos de durao. Nesse caso, a anlise foi feita com amostras de sangue obtidas por meio de cateteres inseridos na artria e na veia femoral. Observou-se que com o exerccio a concentrao de succinato crescia substancialmente somente no sangue venoso que saa do msculo. Depois, durante a recuperao, esses valores caam rapidamente.

Resposta ao estresse

A essa altura, os pesquisadores j estavam convencidos de que em resposta ao estresse provocado pelo exerccio as clulas musculares liberavam succinato. Mas ainda era preciso descobrir como e, principalmente, por qu. A anlise do sangue dos voluntrios deu uma pista: outro composto cuja concentrao aumentou com o exerccio tanto no sangue venoso quanto no arterial foi o lactato (forma ionizada de cido ltico), um sinal de que as clulas tinham ativado seu sistema emergencial de gerao de energia.

O succinato um metablito que normalmente no consegue atravessar a membrana e sair da clula. L dentro, ele participa do ciclo de Krebs uma srie de reaes qumicas que ocorrem dentro da mitocndria e resultam na formao de ATP. Mas quando a demanda energtica aumenta muito e a mitocndria no d conta de atender, um sistema anaerbico ativado, o que causa a formao excessiva de lactato e acidifica o interior celular. Descobrimos que essa alterao de pH causa uma modificao na estrutura qumica do succinato que lhe permite passar pela membrana e escapar para o meio extracelular, ressalta Luiz Henrique Bozi Agncia Fapesp.

A protena transportadora que ajuda o succinato a sair da clula foi identificada por meio da anlise do conjunto de protenas (protemica) presentes na membrana das clulas musculares dos camundongos e dos voluntrios. Os resultados mostraram que, aps o exerccio, aumentava no tecido muscular a quantidade de MCT1, uma protena especializada em carregar molculas monocarboxiladas de dentro para fora da clula.

O tipo de molcula que a MCT1 transporta semelhante ao succinato quando sofre modificao qumica em meio cido ele deixa de ser dicarboxilado e torna-se monocarboxilado. Fizemos vrios experimentos in vitro para confirmar se era esse o mecanismo induzido pelo exerccio, conta o ps-doutorando.

Produo de energia

Um dos testes foi submeter clulas musculares em cultura a uma condio de hipxia (privao de oxignio), com o objetivo de ativar o mecanismo anaerbico de produo de energia e gerar lactato. Observou-se que isso era suficiente para induzir a liberao de succinato no espao intersticial.

Outro experimento foi feito com clulas germinativas de sapos (ocitos) modificadas geneticamente para expressar a protena MCT1 humana. Os pesquisadores comprovaram que somente ao serem colocados em um meio com pH cido os ocitos passavam a liberar succinato.

J sabamos, nesse ponto, que a acidez fazia o succinato sofrer um processo qumico chamado protonao, que o torna capaz de se ligar protena MCT1 e atravessar a membrana para o meio extracelular. Mas ainda precisvamos descobrir o significado desse acmulo do metablito no espao intersticial durante o exerccio, conta Ferreira.

J est bem estabelecida na literatura cientfica a importncia da comunicao entre as clulas para o processo de adaptao do organismo a qualquer tipo de estresse. Essa troca de sinais ocorre por meio de molculas liberadas no espao intersticial para se ligar a protenas existentes na membrana de clulas vizinhas. A ativao desses receptores de membrana desencadeia processos que levam a modificaes estruturais e funcionais no tecido.

Nossa hiptese era de que o succinato desempenhava esse papel de regulao no msculo ao se ligar a uma protena chamada SUCNR1 [receptor 1 de succinato, na sigla em ingls]. Ela est altamente expressa, por exemplo, na membrana dos neurnios motores, diz Bozi.

Ensaios

Para testar a teoria, foram feitos ensaios com camundongos geneticamente modificados para no expressar a SUCNR1. Os animais foram colocados para se exercitar livremente em uma roda prpria para roedores durante trs semanas perodo suficiente para que houvesse modificaes morfolgicas e funcionais no tecido muscular.

Seria esperado que as fibras se tornassem mais homogneas e houvesse ganho de fora, o que no ocorreu. Alm disso, o exerccio no promoveu nesses animais a ramificao dos neurnios motores algo crucial para aumentar a eficincia da contrao. E, finalmente, notamos que a capacidade das clulas de captar glicose no aumentou e que os animais apresentavam menor sensibilidade insulina do que os camundongos no modificados. Ou seja, sem o receptor do succinato no houve o processo de remodelamento induzido pelo exerccio, conta Ferreira.

Segundo o pesquisador, o estudo mostrou de forma indita a ao parcrina do succinato no tecido muscular, ou seja, o papel da molcula de sinalizar para as clulas vizinhas a necessidade de modificar seus processos internos para se adequar ao novo normal.

O passo seguinte investigar se esse mecanismo est perturbado em outras enfermidades caracterizadas pela alterao do metabolismo energtico e acidificao celular como o caso das doenas neurodegenerativas, onde a comunicao entre astrcitos e neurnios crtica para a progresso da doena, afirma Ferreira.

O artigo (em ingls) pode ser lido em www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31081-3.
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